Gresonitamab - Гресонитамаб

Gresonitamab - биспецифическое гуманизированное моноклональное антитело, конструированное в формате (scFv-heavy-kappa)-(scFv-heavy-lambda)-scFc. Препарат нацелен на одновременную связь с CD3E (T-клеточный поверхностный гликопротеин CD3ε-цепь) и CLDN18 (Claudin-18), трансмембранным белком, экспрессируемым на апикальной поверхности поляризованных эпителиальных клеток желудка и поджелудочной железы. Структурная организация антитела обеспечивает функциональную активность двух разных scFv-доменов, специфичных к CLDN18 и CD3E, что позволяет осуществлять кросс-линкинг цитотоксических Т-клеток с опухолевыми клетками, экспрессирующими CLDN18. Связывание с CD3E инициирует активацию сигнального каскада TCR, включающего фосфорилирование ITAM-мотивов CD3-комплекса, что приводит к поликлональной активации Т-клеток независимо от их Т-клеточного рецептора. Взаимодействие с CLDN18 обеспечивает опухолевую специфичность, направляя Т-клеточную цитотоксичность в микросреду опухоли. Активация Т-клеток сопровождается высвобождением перфорина и гранзимов, индукцией апоптоза в CLDN18-позитивных клетках и пролиферацией эффекторных Т-лимфоцитов. Биспецифическая конструкция исключает необходимость в сопутствующей стимуляции ко-стимуляторными молекулами, что характерно для физиологической активации. Gresonitamab (AMG 910) находится в стадии клинических исследований для оценки безопасности и противопухлевой активности у пациентов с CLDN18.2-позитивными злокачественными новообразованиями, включая аденокарциному желудка и поджелудочной железы. Данные доклинических моделей ксенотрансплантатов демонстрируют индуцирование Т-клеточного инфильтрации опухоли и регресс опухолевых масс при минимальной активности против CLDN18-негативных тканей. Разработка препарата направлена на расширение спектра иммунотерапии за счёт нацеливания на опухоле-ассоциированные антигены эпителиального происхождения.