Lorvotuzumab - Лорвотузумаб

Lorvotuzumab представляет собой гуманизированное моноклональное антитело изотипа IgG1-kappa, нацеленное на мембранный гликопротеин NCAM1 (Neural cell adhesion molecule 1), экспрессируемый на поверхности нейроэктодермальных клеток, включая клетки нейроэндокринных опухолей, нейробластомы, а также на некоторых лимфоидных субпопуляциях, в частности NK-клетках и подмножестве Т-лимфоцитов. Антитело huN901, лежащее в основе lorvotuzumab, было получено путём гуманизации мышиного моноклонального антитела N901 и сохраняет высокую аффинность к эпитопу второго домена NCAM1. Связывание lorvotuzumab с NCAM1 не индуцирует выраженного прямого антипролиферативного эффекта, однако обеспечивает специфическую доставку конъюгированных цитотоксических агентов. В составе антитело-лекарственного конъюгата IMGN901 (lorvotuzumab mertansine) lorvotuzumab функционирует как вектор, доставляющий производное майтанзина DM1 внутрь NCAM1-экспрессирующих опухолевых клеток. После эндоцитоза комплекса происходит внутриклеточное высвобождение DM1, который ингибирует микротрубочковую полимеризацию, приводя к остановке клеточного цикла в фазе М и индукции апоптоза. Экспрессия NCAM1 ассоциирована с нейрональной дифференцировкой и клеточной адгезией, однако её устойчивое присутствие на опухолевых клетках ряда нейроэктомных линий делает этот антиген перспективной мишенью для таргетной терапии. В доклинических моделях lorvotuzumab-DM1 продемонстрировал селективную цитотоксичность в отношении NCAM1-позитивных ксенотрансплантатов. Клинические исследования фазы I/II оценивали безопасность и активность IMGN901 у пациентов с мелкоклеточным раком лёгкого и нейробластомой, однако дальнейшее развитие препарата было ограничено профилем токсичности и умеренной эффективностью. В настоящее время lorvotuzumab остаётся исследовательским агентом, используемым в основном в доклинических и ранних клинических разработках.