Tigatuzumab - Тигатузумаб

Tigatuzumab - это гуманизированное моноклональное антитело изотипа IgG1, не имеющее определённой аффинности (nd), нацеленное на TRAIL-R2 (Death receptor 5, CD262, TNFRSF10B), который является членом суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли и участвует в индукции апоптоза. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом TRAIL-R2, экспрессируемым на поверхности различных опухолевых клеток, и активирует экзогенный путь апоптоза независимо от статуса p53. Активация TRAIL-R2 приводит к формированию комплекса смерти (DISC), ассоциированного с рекрутированием FADD и каспазы-8, что инициирует каспазный каскад и приводит к программированной гибели клетки. В отличие от эндогенного лиганда TRAIL, tigatuzumab демонстрирует повышенную стабильность и способность индуцировать апоптоз без индукции противовоспалительных или пролиферативных эффектов, связанных с сигнализацией через TRAIL-R1 или рецепторы-ловушки. Препарат разрабатывался для терапии солидных опухолей, включая рак поджелудочной железы и печени, в рамках клинических исследований фазы I/II. Экспрессия TRAIL-R2 отмечается на некоторых злокачественных клетках, что потенциально позволяет достичь селективного цитотоксического действия. В доклинических моделях tigatuzumab проявлял синергизм с химиотерапевтическими агентами, усиливающими чувствительность к апоптозу. Исследования in vivo показали способность антитела подавлять рост ксенотрансплантатов опухолей. Потенциальные механизмы резистентности включают повышенную экспрессию антиапоптотических белков, таких как c-FLIP, Bcl-2 и XIAP. Клиническая разработка препарата была ограничена в связи с умеренной эффективностью и необходимостью оптимизации стратегий отбора пациентов по биомаркерам.