Tositumomab - Тоситумомаб

Tositumomab - это мышиное моноклональное антитело изотипа IgG2a-lambda, нацеленное на CD20 (Membrane-spanning 4-domains subfamily A member 1, MS4A1), неизменяемый поверхностный антиген, экспрессируемый на пре-B- и зрелых B-лимфоцитах, но отсутствующий на стволовых клетках, плазматических клетках и предшественниках моноцитов. Антитело специфически связывается с конформационно зависимым эпитопом на CD20, мембранном белке, участвующем в регуляции пролиферации и дифференцировки B-клеток через модуляцию кальциевых каналов. Механизм действия tositumomab включает антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC) и индукцию прямого апоптоза при кросс-связывании CD20 на поверхности клеток. CD20 не подвергается модуляции (не сбрасывается с мембраны) и не интернализуется в клетку после связывания с антителом, что делает его устойчивой мишенью для иммунотерапии. Препарат разрабатывался как компонент радиоиммунотерапии при неходжкинских лимфомах B-клеточного происхождения в сочетании с изотопом йода-131. Несмотря на продемонстрированную способность вызывать ремиссию при рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфоме, tositumomab был снят с коммерческого рынка по коммерческим соображениям, что ограничило его дальнейшее клиническое применение. Препарат не связывается с CD20 на стволовых или ранних предшественниках лимфоидного ряда, что позволяет сохранять гемопоэтический потенциал после терапии. Клинические исследования подтвердили его фармакокинетику с биполярной элиминацией и накоплением в лимфоидных тканях, характерной для полноразмерных IgG-антител. Специфичность tositumomab определяется исключительно его вариабельными доменами, которые распознают консервативный участок экстрацеллюлярного домена CD20. Несмотря на мышиную природу, в ходе клинических испытаний отмечалась умеренная иммуногенность, что частично объяснялось использованием радиоконъюгированной формы и режимом введения.