Vadastuximab - Вадастуксимаб

Vadastuximab - это химерное моноклональное антитело изотипа IgG1-kappa, направленное против миелоидного поверхностного антигена CD33, также известного как Siglec-3, Sialic acid-binding Ig-like lectin 3, CD33, gp67 или SIGLEC3. Данный белок относится к семейству сигнальных рецепторов, содержащих иммунорецепторные тирозин-зависимые ингибиторные мотивы (ITIM), и экспрессируется преимущественно на поверхности миелоидных клеток, включая незрелые и зрелые формы, а также на бластных клетках при остром миелоидном лейкозе. Антитело специфически связывается с экстрацеллюлярным доменом CD33, обеспечивая целевую доставку связанного цитотоксического агента - производного ауристатина. Vadastuximab представляет собой антитело-лекарственное конъюгат (ADC), в котором антимикротубульное соединение mc-val-ala-SGD-1910 присоединено к антителу через стабильный кислотно-лабильный линкер. После связывания с CD33 комплекс поглощается клеткой путём рецептор-опосредованного эндоцитоза., после чего происходит высвобождение цитотоксина в лизосомальном компартменте. Внутриклеточное накопление ауристатина приводит к дестабилизации микротрубочек, остановке клеточного цикла в фазе G2/M и индукции апоптоза. В отличие от свободных цитостатиков, использование конъюгата позволяет повысить селективность действия в отношении CD33-позитивных клеток, снижая токсичность в отношении здоровых тканей. Препарат исследовался в клинических испытаниях при острых миелоидных лейкозах, особенно у пациентов с низким и промежуточным риском, где CD33 экспрессируется на лейкемических бластах. Несмотря на продемонстрированную целевую активность in vitro и в ранних фазах клинических исследований, дальнейшее развитие разработки было прекращено по результатам фазы III из-за неблагоприятного профиля безопасности и эффективности. Химерная природа антитела (частично мышиная, частично человеческая) потенциально может способствовать иммуногенности при повторном применении.